求学求索求证求真 科研拓展认知边界
朱方，男，汉族，1991年2月生，河南省信阳市光山县人，2013届理工系化学师范专业毕业生。
2013年从母校毕业后，朱方同志带着对化学的喜爱一步步走入了科研领域，先后在河南大学、四川大学攻读硕士、博士学位。多年来，他保持着学习的态度、求索的视角活跃在专业课堂上、化学实验室里，勤奋向上、多年砥砺，修满专业学分并发表多篇高水平研究论文。先后于2016年6月取得理学硕士学位，2021年12月获得工学博士学位。2022年3月入职华东师范大学生命科学学院博士后工作站开展研究工作。
聚焦脑出血治疗难题前沿，独辟蹊径优化治疗策略
铁在人体内维持着严格的稳态转化，如果生理环境中存在过量的铁，
破坏了铁的吸收和代谢平衡，就会导致铁过载类疾病的发生，如地中海贫血和出血性脑卒中。在此类情况下，多余的铁必须被捕获并从体内清除。但人类还没有进化出内源性的铁排泄系统，因此，需要引入外源性的铁排泄途径。去铁胺是一种细菌分泌的天然铁载体，其甲磺酸盐也是第一个获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗铁超载的铁螯合剂，半个世纪以来已显示出对系统性铁超载（如地中海贫血频繁输血）的有效治疗效果。
脑出血是一类重要的伴随铁过载的病理过程，具有高发病率和高死亡率的特点。去铁胺在脑出血后脑组织保护方面受到了大量的关注，一些研究证明了去铁胺在一定程度上能够改善脑出血后的预后但效果并不理想。除了最初的出血和随后的血肿扩大引起的原发性损伤外，一些复杂的病理机制又会引起严重的继发性脑损伤，如血脑屏障破坏、致命性脑水肿、炎症反应、血液溶解、铁的释放和随后的活性氧物种过度表达。特别是血肿清除时释放的游离铁不仅破坏铁依赖的细胞功能（铁作为酶的辅助因子），引发铁本身的毒性，而且参与芬顿反应生成羟基自由基，对生物分子造成氧化损伤，攻击蛋白质和酶的各种氨基酸残基，触发铁的进一步释放，形成恶性循环，对脑组织细胞的损伤产生显著影响。因此，通过螯合清除病灶部位过量铁，传统去铁胺脑出血保护治疗方案能够有一定疗效，但是，大量活性氧物种的产生会带来严重的脑组织伤害，这是脑出血损伤的一个重要方面。铁过载相关的病理生理过程中，铁催化生成的活性氧物种带来的损害作用受到广泛的关注，尽管高效铁螯合剂去铁胺是一种临床经验充分且极具潜力的药物分子，然而针对其仅能解决铁过载却无法有效清除大量活性氧物种的问题却少有关注。受天然存在（或启发）多酚突出的抗氧化性能的激励，通过材料化学手段将它们与去铁胺进行合理装配，得到了三类去铁胺-多酚清除剂，实现了过量铁和活性氧物种的高效清除，并在铁过载巨噬细胞和脑出血小动物模型上初步证实了这类清除剂更好的细胞保护作用。
（1）首先，我们选择邻、间、对位二酚、邻苯三酚这些酚羟基数量和位置不同的多酚与去铁胺进行整合，研究多酚结构与新型清除剂的铁和活性氧物种清除性能间的关系。我们合成了一系列去铁胺-简单多酚小分子偶联物，并成功组装得到一系列超高去铁胺含量和生理介质环境下稳定的新型去铁胺-多酚清除剂，在不损耗去铁胺出色的铁清除能力的同时，高效地将多酚的活性氧物种清除功能集成到该清除剂系统。研究结果显示，酚羟基个数和相对位置会显著影响所得到组装体的自由基清除效果，3,4-二羟基苯甲酸-去铁胺，2,5-二羟基苯甲酸-去铁胺和3,4,5-三羟基苯甲酸-去铁胺小分子偶联物组装结构的自由基清除能力最突出。其中，3,4,5-三羟基苯甲酸-去铁胺清除剂对柠檬酸铁铵诱导的铁过载巨噬细胞以及脑出血模型小鼠表现出铁和活性氧物种的有利清除，相比去铁胺产生了更优的细胞保护效果。以简单清晰的去铁胺-多酚清除剂体系直接明了地证实了在去铁胺的治疗策略中引入具有强抗氧化能力的多酚能够对脑出血发挥出更加有效的保护作用，证实了在铁清除剂体系里集成活性氧物种清除基元的必要性，激励我们进一步开发简便普适的 去铁胺-多酚清除剂的构建策略。简单多酚基元结构与对应活性氧物种清除效果间的关系的发掘，为我们在天然多酚分子库中寻找更多活性氧物种清除能力强且具有多种有益生物活性的多酚分子与去铁胺协同构筑铁过载损伤适用的治疗体系提供了明确的见解。
（2）相比小分子合成多酚，天然多酚是一大类来源广泛的，以优异、广谱的活性氧物种清除能力著称并具有良好生物相容性的多酚类物质。因此，确定构效关系后，我们进一步扩展多酚范围到自然界中大量存在的天然多酚领域，通过普适化的策略将这些天然多酚物质整合到去铁胺体系中得到种类更多元、实用性更好的新型去铁胺-天然多酚清除剂体系。清除剂在细胞和小动物层面能有效清除铁和活性氧物种，显著降低铁过载对细胞、组织的损害，并能有效下调脑组织中促炎因子基因水平和炎症反应，显示出在脑出血病理过程中对脑细胞的积极保护作用。
（3）相对于小分子而言，大分子具有更好的物化稳定性、更大的物化性质调节空间以及更优的体内循环优势和生物相容性，为了在新型清除剂结构与性能的调控上获得更多的可能性，我们持续开发了去铁胺-聚多酚清除剂体系，将新型清除剂的材料形式扩展到大分子层面。我们以3,4-二羟基苯基丙酸-去铁胺偶联物为模型单体，通过酶促聚合和简单的功能后修饰制备的去铁胺-聚多酚清除剂成功集成上铁和活性氧物种清除组分（分别是去铁胺和邻苯二酚），并实现了细胞、小动物层面铁含量和氧化应激水平的高效下调，获得了比传统单一关注铁清除方案更优的治疗效果。同时，去铁胺-聚多酚清除剂具有良好的生理介质稳定性以及更好的细胞相容性和血液相容性。
我们以功能为导向，跨域整合多酚的抗氧化优势到去铁胺清除剂中，重构出去铁胺-多酚、去铁胺-天然多酚、去铁胺-聚多酚三大类清除剂体系，持续考察了它们的物化性质，在细胞和小动物层面对铁和活性氧物种的清除效果，为构建一个最优化的铁和活性氧物种双功能清除剂体系提供基础数据。在脑出血治疗的国际前沿研究中，着力构建同时清除铁和活性氧物种的治疗体系鲜有报道，但在多年的基础研究和临床经验下，这种双功能清除理念的尝试是合理且符合逻辑的，朱方博士独辟蹊径在优化脑出血治疗策略方面做出了创新性研究成果。未来，仍将继续航行在科研的星辰大海上，不断开创新的成绩，希冀拓展人类认知边界。
